Inhibiteurs de STING dans l’immunopathologie du SARS-CoV-2

L’hypothèse centrale est que l’hyperinflammation consécutive à l’infection par le SARS-CoV-2 n’est pas déclenchée par le virus lui-même mais par les dommages tissulaires qu’il induit via cGAS-STING, le mécanisme utilisé par les cellules pour identifier l’ADN extracellulaire comme un signal de danger déclenchant des réponses immunitaires innées. Cette hypothèse s’appuie sur les observations, d’une part, que la pathologie liée au SARS-CoV-2 est associée à une mort cellulaire épithéliale et endothéliale étendue et, d’autre part, que les chauves-souris possèdent un gène STING non fonctionnel, qui leur permet à la fois de résister au stress tissulaire induit par le battement des ailes et d’héberger des coronavirus sans devenir malades. Troisièmement, les manifestations cutanées du COVID-19 ressemblent à celles d’une maladie monogénique rare, caractérisée par une mutation qui active le gène STING (SAVI, vasculopathie de l’enfant associée à STING).

Pour évaluer l’activation de cGAS-STING dans l’infection par le SARS-CoV-2, nous analyserons des lésions cutanées et des lavages bronchoalvéolaires de patients porteurs du virus. Ces deux prélèvements présentent des lésions épithéliales et endothéliales sévères, ainsi qu’une activation des macrophages et une expression d’IFN de type I. Des études mécanistes seront réalisées in vitro sur des cultures de cellules épithéliales, de cellules endothéliales et de macrophages infectées par le SARS-CoV-2. Enfin, le potentiel thérapeutique de l’inhibition de STING sera testé in vivo, sur un modèle de pneumonie induite par le SARS-CoV-2 chez la souris, et ex vivo sur des cultures issues de lésions cutanées de patients.

Nous pensons trouver que les dommages causés aux cellules endothéliales et épithéliales par le SARS-CoV-2 provoquent une activation ouverte des macrophages par la détection de l’ADN endogène médiée par cGAS-STING. Les macrophages activés sécrètent de grandes quantités d’IFN de type I, provoquant un orage de cytokines pulmonaires d’issue fatale. Le blocage de la détection de l’ADN endogène médié par cGAS-STING à l’aide d’un inhibiteur de STING à petite molécule diminue et inhibe l’inflammation dans le modèle de cultures de peau et bloque la pathologie dans le modèle de pneumonie à SARS-CoV-2 de la souris, sans atténuer les réponses immunitaires antivirales médiées par la machinerie de détection de l’ARN.

Nous manquons encore de connaissances fondamentales sur les mécanismes suscitant les réponses inflammatoires défavorables dans les infections par le SARS-CoV-2. Par ailleurs, les thérapies immunomodulatrices utilisées pour traiter les immunopathies causées par le SARS-CoV-2 ne sont pas clairement justifiées et ne semblent apporter qu’un bénéfice clinique limité. En associant recherche clinique et recherche fondamentale, ce projet cherche à définir le rôle de l’immunité innée à l’ADN dans la maladie à SARS-CoV-2 et à fournir de nouvelles cibles thérapeutiques innovantes. Ce projet arrive à point nommé puisque plusieurs grands laboratoires pharmaceutiques mondiaux ont entrepris le développement clinique d’inhibiteurs de STING pour le traitement de la SAVI. Les études proposées pourraient donc rapidement passer de la paillasse du laboratoire à la clinique et peut-être changer l’issue des pathologies sévères causées par le SARS-CoV-2.

cGAS-STING-mediated self-DNA sensing in COVID-19 immunopathology