STING-Inhibitoren gegen SARS-CoV2-Immunerkrankung

Covid-19 kann zu schädlicher Lungenpathologie und extrapulmonalen Komplikationen führen. Interferone Typ I (IFN) spielen eine zentrale Rolle bei der Immunpathogenese von Covid-19. Eine Induktion von Typ-I-IFNs in der Frühphase kann die Virusvermehrung begrenzen. Ein anhaltender Anstieg der Typ-I-IFN-Spiegel geht in der Spätphase der Infektion mit Hyperinflammation und einem schlechten Verlauf einher. Was die späten Typ-I-IFNs und die Hyperinflammation antreibt, wurde jedoch nicht verstanden.

Zunächst konzentrierten wir uns auf die Covid-19-Hautmanifestationen. Die Profilerstellung ergab eine Typ-I-IFN-Signatur, die in erster Linie von Makrophagen in der Nähe von Endothelzellschäden vermittelt wurde. Frostbeulen, auch Covid-Zehen genannt, wurden meist bei asymptomatischen Personen beobachtet, bei denen Tests negativ ausfielen. Wir stellten daher die Hypothese auf, dass Personen mit Covid-Zehen zu einer robusten angeborenen Immunität gegen das Virus neigen.

Makrophagen verschlingen sterbende Endothelzellen und nehmen die Selbst-DNA im zytosolischen Kompartiment über den cGAS-AMP-Synthase (cGAS)-Stimulator der Interferon-Gene (STING)-Weg wahr. Die Aktivierung des cGAS-STING-Wegs führte zur Produktion von Typ-I-IFNs durch Makrophagen. Somit ist der cGAS-STING-Stoffwechselweg ein Treiber der späten pathogenen Typ-I-IFN-Reaktion bei Hautläsionen.

Ein Lunge-auf-Chip-Modell zeigte, dass eine Infektion den cGAS-STING-Signalweg in Endothelzellen aktiviert, und dass der Tod der Endothelzellen eine Typ-I-IFN-Antwort in Makrophagen auslöst. Bei Mäusen reduzierte die Hemmung von STING die Lungenentzündung und verbesserte den Krankheitsverlauf. Unsere Studie hat eine Grundlage für pathologische Typ-I-IFN-Reaktionen über eine intrinsische und extrinsische Aktivierung von cGAS-STING geschaffen.

Durch die Analyse von Hautläsionen im Frühstadium der Frostbeulen konnten wir eine transiente, von IRF7 abhängige Typ-I-Interferon-(IFN)-Signatur aufdecken, die durch die akrale Infiltration systemisch aktivierter plasmazytoider dendritischer Zellen (pDCs) angetrieben wird.

Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) von Patientinnen und Patienten zeigen bei SARS-CoV-2 und Influenza A eine erhöhte Produktion von IFNα, nicht aber Herpes Simplex Virus 1, was auf eine erhöhte Fähigkeit zur Erkennung von RNA-, aber nicht DNA-Viren hinweist. Weitere Untersuchungen zeigten, dass die pDCs von Personen mit Frostbeulen verstärkt auf den RNA-Sensor TLR7, nicht aber auf den DNA-Sensor TLR9 reagieren.

Unsere Studie etablierte ein zweistufiges Modell für die Immunpathologie von SARS-CoV-2-bedingten Frostbeulen: Eine verstärkte TLR7-Immunität in pDCs führt zu einer prompten Virusbeseitigung, was das Fehlen von Infektionsmarkern in den meisten Fällen erklärt. In der Folge führt die systemische Ausbreitung aktivierter pDCs und die Infiltration der Zehen, zu IFN-vermittelten Gewebeschäden, die sich klinisch als Frostbeulen manifestieren.

Es fehlt an Kenntnissen über die Mechanismen, die Entzündungsreaktionen auslösen. Dieses Projekt könnte die Rolle der angeborenen DNA-Immunität definieren und therapeutische Ziele liefern. Die klinische Entwicklung von STING-Inhibitoren wird von Pharmaunternehmen zur Behandlung der STING-assoziierten Vaskulopathie verfolgt. Die Studien haben das Potenzial, schnell von der Forschung in die klinische Anwendung überzugehen und möglicherweise die Behandlung von schwerem Covid-19 zu verbessern.

cGAS-STING-mediated self-DNA sensing in COVID-19 immunopathology