Développement structurel de cibles de coronavirus

Dans les universités et l'industrie, la plupart des recherches pharmacologiques sur le Covid-19 sont axées sur la mise au point d'un vaccin ou l'évaluation de l'efficacité des médicaments disponibles contre le SARS-CoV-2. Le cycle de développement étant relativement long, les efforts visant à créer de nouveaux agents antiviraux sont moins prioritaires. Nous cherchons à combler cette lacune en collaborant avec d'éminents virologues de l'Académie chinoise des sciences médicales et de l'industrie pharmaceutique pour concevoir de nouvelles petites molécules antivirales.

Nous avons élucidé la structure moléculaire de diverses protéines de coronavirus et leurs interactions avec des molécules apparentées à des médicaments en utilisant des méthodes de cristallographie à rayons X. Mous avons mis au point des tests biophysiques pour évaluer la transférabilité d'antiviraux établis en tant que thérapeutiques potentielles. Plus tard, nous voulons développer de nouveaux antiviraux augmenter l'efficacité des antiviraux existants.

Nous avons cherché à ouvrir une fenêtre sur la structure moléculaire des protéines du coronavirus et sur la base structurelle de ses interactions potentielles avec les antiviraux. Nous avons d'abord créé un cadre pour le développement d'antiviraux basé sur la structure en utilisant la cristallographie macromoléculaire à rayons X de pointe, y compris le criblage rapide des structures pour découvrir des antiviraux nouveaux et existants et explorer les interactions entre protéines virales et antiviraux à une température physiologique. Les méthodes basées sur la structure sont complétées par des essais biophysiques pour la présélection d'antiviraux potentiels.

Nous avons ensuite appliqué ces méthodes aux protéines codées par le SARS-CoV-2. Les structures à rayons X à haute résolution peuvent aider à trouver de petites molécules pour modifier l'activité des protéines virales et inhiber la réplication virale. Les technologies de rayons X à haut débit nous ont permis de déterminer cinq structures de protéines virales SARS-CoV-2 à une résolution atomique et d'identifier ~40 agents liants après avoir criblé plus de 1000 composés. Ces connaissances structurelles ont servi de base aux efforts actuels et futurs de découverte de médicaments contre le SARS-CoV-2, avec la possibilité de les utiliser contre des coronavirus apparentés et prospectifs.

Enfin, nous avons étudié la dynamique structurelle des protéines en surveillant les changements potentiels de structure en fonction de la température. Cette méthode peut révéler des interactions moléculaires complexes et aider à guider la conception d'antiviraux.

Notre pipeline de structures aux rayons X à la Source de Lumière Suisse est à la disposition des universités et de l'industrie pour leurs travaux de recherche et de développement sur les cibles protéiques actuelles et sur d'autres cibles pathologiques.

Ce projet visait à contribuer en révélant la structure et la fonction des protéines virales au niveau atomique et en identifiant les petites molécules qui interagissent avec les protéines du coronavirus afin de contribuer à la mise au point de médicaments antiviraux dotés de nouveaux mécanismes d'action. Notre environnement académique nous permet de fournir aux entreprises pharmaceutiques suisses et aux organisations académiques les outils dont elles ont besoin pour développer de nouveaux antiviraux en utilisant la Source de Lumière Suisse (SLS) de l'Institut Paul Scherrer.

Mise en œuvre d’un pipeline cristallographique de criblage de fragments destiné à faire avancer les travaux de découverte de médicaments précliniques en vue du développement d’antiviraux contre le Covid-19