Immunité innée dans le COVID-19

Le Covid-19 sévère se caractérise par complications microvasculaires qui entraînent un dysfonctionnement des organes. D'autres maladies caractérisées par une inflammation systémique accompagnée de complications microvasculaires nous ont appris que l'activation du complément ainsi que l'activation des neutrophiles sous la forme de pièges extracellulaires à neutrophiles (NET) est une force motrice dans le processus. Nous avions démontré que l'inhibition thérapeutique du complément réduit l'inflammation systémique en bloquant le complément et inhibe la formation de PNE.

Nous avons démontré que l'inflammation systémique accompagnée de complications microvasculaires dans le Covid-19 est due à l'activation du complément et à la formation subséquente de TNE. Nous avons cherché à évaluer l'activation du complément et les TNE dans le plasma de patients Covid-19 et à déterminer si ces marqueurs permettent d'évaluer la gravité de Covid-19, de prédire son issue et de suivre l'efficacité de la thérapie.

Nous avons mis en évidence une activation du complément et une activation des neutrophiles sous la forme de NETs chez les patients atteints de Covid-19. L'activation du complément et les marqueurs des NETs augmentent de manière significative avec la sévérité de la maladie et sont plus élevés chez les patients décédés. Il est intéressant de noter que chez les patients atteints d'une maladie légère, les marqueurs d'activation du complément n'augmentaient que marginalement par rapport aux témoins sains et se normalisaient avec le temps, alors que les marqueurs de NETs chez ces patients étaient comparables à ceux des témoins sains. Chez les patients atteints d'une maladie modérée, les marqueurs de l'activation du complément et des TNE étaient significativement plus élevés à l'admission que chez les témoins, mais ils ont ensuite diminué avec le temps et les marqueurs des TNE se sont même normalisés. Chez les patients atteints de Covid-19 sévère, ces marqueurs ont augmenté de manière significative à l'admission et sont restés élevés tout au long de la période d'observation, les niveaux les plus élevés étant observés chez les patients décédés. Ces données démontrent que le complément et les TNE sont parmi les principaux moteurs de l'inflammation systémique entraînant des complications microvasculaires et un dysfonctionnement ultérieur des organes chez les patients atteints de la maladie de Covid-19.

Pour évaluer les complications microvasculaires chez Covid-19, il faut procéder à l'histopathologie des biopsies tissulaires. Les complications microvasculaires aboutissent finalement à la mort des cellules endothéliales. Nous avons démontré par le passé que, par un processus hautement régulé, l'ADN est activement libéré des cellules mortes dans la circulation et peut être évalué en tant qu'ADN libre de cellules dans le plasma. Nous émettons l'hypothèse que la mort des cellules endothéliales entraîne la libération d'ADN spécifique aux cellules endothéliales. En nous basant sur les schémas de méthylation différentielle propres à chaque tissu et en utilisant la PCR numérique en gouttelettes, nous avons mis au point un test permettant de mesurer spécifiquement l'ADN libre de cellules libéré par les cellules endothéliales dans la circulation. En effet, nous démontrons que la quantité d'ADN des cellules endothéliales dans la circulation des patients atteints de la maladie de Covid-19 peut être détectée et qu'elle augmente de manière significative avec la gravité de la maladie, les niveaux les plus élevés étant observés chez les patients décédés. Ces résultats démontrent que ce test permet d'évaluer le dysfonctionnement endothélial et/ou la mort dans le plasma.

Nous avons pu identifier le complément et les neutrophiles comme les principaux moteurs de l'inflammation systémique et du dysfonctionnement des organes. La mesure de l'activation du complément et des marqueurs des TNE est un outil approprié pour évaluer la gravité du Covid-19. Nous disposons d'un outil permettant d'évaluer le dysfonctionnement vasculaire au niveau moléculaire en mesurant l'ADN des cellules endothéliales circulantes chez les patients atteints de Covid-19. Les tests développés seront utiles pour contrôler l'efficacité des interventions thérapeutiques.

Devils dance: complement, NETs and thrombosis in COVID-19