Médicamentabilité des interactions entre l'ARN et protéine de la nucléocapside SARS-CoV-2

Outre des vaccins efficaces, les composés antiviraux représentent une approche fondamentale dans la lutte contre les maladies virales. Le groupe de recherche NRP 78 de Frédéric Allain, Alvar Gossert et Alexander Leitner à l'ETH Zurich a cherché à savoir si les interactions entre la protéine nucléocapside du SARS-CoV-2, qui possède deux domaines connus de liaison à l'ARN, et l'ARN sm2 situé dans l'UTR 3'de l'ARN du SARS-CoV-2 pouvaient faire l'objet d'un traitement médicamenteux.

Ils ont opté pour une approche structurelle hybride basée sur des expériences de RMN en solution et de SM de réticulation afin d'obtenir rapidement des informations structurelles sur ces complexes. Ces informations ont ensuite été utilisées pour générer des contraintes afin de construire des modèles des complexes de l'ARN sm2 et des deux domaines de liaison à l'ARN de la protéine de la nucléocapside, dont les structures non liées ont été résolues précédemment. Cette approche a permis d'établir le premier modèle de l'interaction entre l'un des domaines de liaison à l'ARN et l'ARN et d'élargir les connaissances sur l'autre domaine de liaison à l'ARN.

Ensuite, un screen de fragments basé sur la RMN a été utilisé pour identifier les composés se liant à l'un des deux domaines protéiques ou à l'ARN de manière isolée. Parmi ces composés, on a sélectionné ceux qui se lient à l'interface d'interaction des molécules respectives, connues grâce aux modèles de l'approche structurelle hybride. Dans l'ensemble, les expériences ont révélé que ces interactions protéine-ARN semblent se prêter au développement de médicaments. Par conséquent, les composés identifiés constituent la base du développement de molécules plus puissantes inhibant ces interactions protéine-ARN.

• Research Project Allain
• Nucleic Acids Research