Andockung von SARS-CoV-2 und therapeutische Ansätze

SARS-CoV-2 infiziert über den viralen Rezeptor ACE2 eine Reihe diverser Zelltypen in der Lunge, im Herz, im Darm und in den Nieren. Die Mechanismen, die den Eintritt des Virus unterstützen, einschliesslich der Rolle spezifischer Wirtszellziele, sind jedoch weitgehend unbekannt, obwohl sie entscheidende Faktoren für die virale Infektiosität und Pathogenese sind. So wurde beispielsweise die Beteiligung von ACE2-assoziierten Aminosäuretransportern am Viruseintritt bisher weitgehend vernachlässigt.

Mithilfe biochemischer Assays zur Bestimmung der Bindungsaffinität der SARS-CoV-2-Rezeptorbindungsdomäne (RBD) wollten wir die Rolle genetischer Varianten bei der Verleihung des Covid-19-Schweregrads klären. Ein weiteres Ziel war, die SLC6-ACE2-Assoziation in Epithelzellen der Atemwege, des Magen-Darm-Trakts und der proximalen Tubulus-Epithelzellen der Niere zu validieren und festzustellen, wie SLC6-ACE2-Interaktionen die Bindung von SARS-CoV-2 und den Eintritt in Wirtszelltypen beeinflussen.

Unsere Ergebnisse zeigen, dass ACE2-assoziierte Aminosäuretransporter in den Lungen-, Nieren- und Darmzellen das Eindringen des Virus in die Wirtszellen verhindern. Darüber hinaus zeigen unsere Studien, dass Mutationen in ausgewählten Aminosäuretransportern das Eindringen des Virus nicht verhindern können. Es ist anzumerken, dass eine grosse Anzahl von Patientinnen und Patienten mit Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes mellitus Typ II, Iminoglycinurie und akuten Nierenerkrankungen diese Mutationen aufweisen. Darüber hinaus führte die Suche nach Medikamenten zur Identifizierung neuartiger Peptide, die den viralen Rezeptor ACE2 imitieren. Interessanterweise blockieren diese ACE2 nachahmenden Peptide das Eindringen von SARS-COV-2 in menschliche Zellen erheblich. Diese Peptide sollen für die Entwicklung neuer antiviraler Therapien verwendet werden.

Patientinnen und Patienten mit Mutationen in Aminosäuretransportern zeigen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von schwerem Covid-19. Unsere Ergebnisse können helfen, zugeschnittene therapeutische Ansätze zu entwickeln. Ausserdem wird das Verständnis dieser Mechanismen Erkenntnisse für die Behandlung von Lungen-, Darm- und Nierenschäden liefern. Wir haben auch drei neue ACE2 nachahmende Peptide identifiziert, die für die Entwicklung neuer Therapeutika gegen Covid-19 nützlich sein werden.

New insights into the COVID-19 pandemic: Genetic polymorphisms, role of SLC6 amino acid transporters, renal aspects and therapeutic perspectives