Folgen einer SARS-Cov-2 Infektion bei Herzkreislauferkrankungen

Die Schädigung des Herz-Kreislauf-Systems ist ein wesentlicher Faktor für die Sterblichkeitsrate durch Covid-19. Um diese Zusammenhänge zu verstehen, müssen die Mechanismen der SARS-CoV-2-Infektion in den Zellen der Gefässwand aufgeklärt werden. Der Haupteintrittspunkt von SARS-CoV-2 ist ACE2, das in Gefässwandzellen in allen Organen vorkommt. Das Wissen, wie sich die SARS-CoV-2-Infektion auf Gefässe auswirkt, ist der Schlüssel zur Charakterisierung der klinischen Symptome und neuen Behandlungen.

Wir untersuchten die Auswirkungen einer SARS-CoV-2-Infektion in Gefässwandzellen, Zellen der Blut-Hirn-Schranke und der Herzmuskulatur. Mit Hilfe von Genexpressionsprofilen haben wir die Entzündungsreaktion des Immunsystems und die virusbedingten Veränderungen untersucht. Die komplexeren Auswirkungen einer Infektion, wurden in Zebrafischen und Mäusen erforscht. Tierversuche ermöglichten es, das Herz-Kreislauf-System zu untersuchen, um ein besseres Verständnis von Covid-19 zu erlangen.

Wir verwendeten menschliche Endothelzellen (EC), um die Interaktion von SARS-CoV-2 mit der Gefässwand zu untersuchen. Menschliche EC zeigten keine produktive Virusreplikation bei einer Aussetzung von SARS-CoV-2. Die Behandlung von ECs mit SARS-CoV-2-Spike-Protein führte zu einer erhöhten und anhaltenden Expression von Zelloberflächenmolekülen, die mit der EC-Aktivierung zusammenhängen. Der vaskuläre Entzündungseffekt kann in vitro reproduziert werden. Wir fanden heraus, dass iPSC-abgeleitete mikrovaskuläre Endothelzellen des Gehirns und Perizyten-ähnliche Zellen des Gehirns gegenüber einer Infektion refraktär sind, möglicherweise aufgrund der fehlenden ACE2-Expression. Im Gegensatz dazu wurden Aderhautplexus-Epithelzellen, die die Blut-Liquor-Schranke bilden, in Abhängigkeit von ACE2 produktiv infiziert. Zebrafische wurden für die toxikologische Bewertung von über 150 Wirkstoffen verwendet. Die meisten Verbindungen, mit Ausnahme von Baricitinib, führten zu Entwicklungsstörungen bei Zebrafischlarven. Um Modelle für die Untersuchung der kardiovaskulären Folgen einer Infektion zu entwickeln, haben wir eine transgene Zebrafischlinie erzeugt, die menschliches ACE2 überexprimiert, um die Infektion in Herzmuskelzellen und Blutgefässen zu untersuchen. Ausserdem haben wir zwei Mausmodelle entwickelt, die zu kardiovaskulären Erkrankungen neigen, und sie 4 bzw. 12 Wochen mit einer westlichen Diät gefüttert. Einige Mäuse wurden mit einem an ACE2 bindenden Spike-Protein behandelt, während andere direkt infiziert wurden. Die mit Spike behandelten weiblichen Mäuse wiesen eine anhaltende Entzündung auf, die durch eine erhöhte Anzahl von Leukozyten und entzündlichen Zytokinen im Blut gekennzeichnet war. Ausserdem wiesen infizierte weibliche Tiere eine erhöhte Anzahl alveolärer Makrophagen in der Lunge auf. Während das Ausmass der atherosklerotischen Läsionen in keiner der Gruppen beeinflusst wurde, zeigten infizierte Weibchen eine verstärkte Entzündung des arteriellen Endothels.

Wir haben neuartige In-vitro- und In-vivo-Modelle entwickelt, um die produktive Infektion von SARS-CoV-2 in Gefässzellen wie Endothel, glatten Muskelzellen, Perizyten und Zellen der Blut-Liquor-Schranke zu untersuchen. Diese Modelle ermöglichen es, die zellspezifischen und systemischen Auswirkungen der SARS-CoV-2-Infektion zu verfolgen, um ihre schädliche Funktion auf das Gefässsystem und nachfolgende Ereignisse wie thrombotische Komplikationen besser zu verstehen.

Unravelling consequences of SARS-CoV-2 mediated inflammatory immune responses in heart and vasculature